Fosforilacija

The Fosforilacija je temeljni proces biokemije, ki poteka ne le v človeškem organizmu, ampak v vsem živem s celičnim jedrom in bakterijami. Je nepogrešljiv del medcelične transdukcije signala in pomemben način nadzora vedenja celic. Večinoma so komponente beljakovin fosforilirane, druge molekule, kot je sladkor, pa lahko služijo tudi kot substrati. S kemijskega vidika fosforilacija beljakovin ustvarja estersko vez fosforne kisline.

Kaj je fosforilacija?

Izraz fosforilacija opisuje prenos fosfatnih skupin v organske molekule - večinoma so to aminokislinski ostanki, ki sestavljajo beljakovine. Fosfati imajo tetraedrsko strukturo, sestavljeno iz osrednjega atoma fosforja in štirih okoliških, kovalentno vezanih kisikovih atomov.

Skupine fosfatov imajo dvojni negativni naboj. Prenesejo se v organsko molekulo s specifičnimi encimi, tako imenovanimi kinazami. S porabo energije ti ostanki fosfata običajno vežejo na hidroksilno skupino proteina, tako da nastane ester fosforjeve kisline. Vendar je ta postopek reverzibilen, tj. lahko ga z določenimi encimi ponovno obrnemo. Takšni encimi, ki cepijo fosfatne skupine, se običajno imenujejo fosfataze.

Tako kinaze kot fosfataze predstavljajo lastni encimski razred, ki ga lahko razdelimo v nadaljnje podrazrede glede na različne kriterije, kot so vrsta substrata ali mehanizem aktivacije.

Funkcija in naloga

Ključna vloga fosfatov, zlasti polifosfatov, v organizmu je dobava energije. Najvidnejši primer tega je ATP (adenozin trifosfat), ki je glavni nosilec energije v telesu. Shranjevanje energije v človeškem organizmu zato običajno pomeni sintezo ATP.

Za to je treba fosfatni ostanek prenesti v molekulo ADP (adenozin-difosfat), tako da se njegova veriga fosfatnih skupin, ki so povezane preko fosforjeve anhidridne vezi, razširi. Nastala molekula se imenuje ATP (adenozin trifosfat). Na ta način shranjena energija se pridobi iz obnovljenega cepitve vezi, pri čemer pušča ADP. Lahko se loči tudi nadaljnji fosfat, pri čemer nastane AMP (adenozin monofosfat). Vsakič, ko se fosfat odcepi, ima celica na voljo več kot 30 kJ na mol.

Sladkor se zaradi energijskih razlogov tudi fosforilira med presnovo človeških ogljikovih hidratov. Govorimo tudi o "fazi zbiranja" in "fazi obnavljanja" glikolize, saj je treba energijo v obliki fosfatnih skupin najprej vložiti v izhodne snovi, da kasneje dobimo ATP. Poleg tega glukoza, na primer glukoza-6-fosfat, ne more več nemoteno difundirati skozi celično membrano in je zato fiksirana znotraj celice, kjer je potrebna za druge pomembne presnovne korake.

Poleg tega fosforilacije in njihove povratne reakcije poleg alosterične in konkurenčne inhibicije predstavljajo odločilne mehanizme za uravnavanje aktivnosti celic, v večini primerov pa beljakovine fosforilirajo ali defosforilirajo. Aminokisline serin, treonin in tirozin, ki jih vsebujejo beljakovine, se najpogosteje spreminjajo, pri tem pa serin sodeluje v veliki večini fosforilacij. V primeru beljakovin z encimsko aktivnostjo lahko oba procesa privedeta do aktivacije, pa tudi do inaktivacije, odvisno od strukture molekule.

Alternativno lahko (de) fosforilacija s prenosom ali odstranjevanjem dvojnega negativnega naboja povzroči tudi, da se konformacija proteina spremeni tako, da se lahko nekatere druge molekule vežejo na prizadete beljakovinske domene ali ne več. Primer tega mehanizma je razred receptorjev, povezanih z G-proteini.

Oba mehanizma igrata izjemno vlogo pri prenosu signalov znotraj celice in pri uravnavanju celične presnove. Lahko vplivajo na vedenje celice bodisi neposredno prek aktivnosti encimov bodisi posredno s spremenjeno transkripcijo in prevodom DNK.

Bolezni in bolezni

Tako univerzalne in temeljne kot funkcije fosforilacij so posledice, če je ta reakcijski mehanizem moten, prav tako raznolike. Okvara ali inhibicija fosforilacije, ki jo ponavadi sproži pomanjkanje beljakovinskih kinaz ali njihovo pomanjkanje, lahko privede do presnovnih bolezni, bolezni živčnega sistema in mišic ali do poškodb posameznih organov. Najpogosteje najprej prizadenejo živčne in mišične celice, kar se kaže v nevroloških simptomih in mišični šibkosti.

Nekatere motnje kinaz ali fosfataz lahko telo kompenzira v telesnem obsegu, saj včasih obstaja več načinov za posredovanje signala in tako lahko "pomanjkljivo točko" v signalni verigi zaobidemo. Potem na primer drug pokvarjen nadomesti protein. Po drugi strani pa lahko zmanjšano učinkovitost encimov nadomestimo s preprosto povečanjem proizvodnje.

Notranji in zunanji toksini ter genetske mutacije so možni vzroki pomanjkanja ali nepravilnega delovanja kinaz in fosfataz.

Če se taka mutacija zgodi v DNK mitohondrijev, obstajajo negativni učinki na oksidativno fosforilacijo in s tem na sintezo ATP, kar je glavna naloga teh celičnih organelov. Takšna mitohondrijska bolezen je na primer LHON (Leberjeva dedna optična nevropatija), pri kateri pride do hitre izgube vida, včasih v kombinaciji s srčnimi aritmijami. Ta bolezen se deduje materinsko, tj. izključno od matere, saj se otroku prenese le njen mitohondrijski DNK, ne pa tudi očeta.